1915年，袁世凯为了实现自己的皇帝梦，策划摧毁共和政体，登上皇帝宝座。陈其美等革命同志拟定发动一场总暴动，以削弱北京政府的声势，抗议袁世凯称帝；然而，暴动惨遭失败，陈其美和蒋介石夺路而逃。为了彻底消灭“叛乱分子”，袁世凯指使张宗昌派人到上海法租界，刺杀了陈其美。
“壮志未酬身先死”，陈其美含恨九泉。蒋介石闻讯后痛哭失声，立即赶到出事地点，将陈的尸体载回自己在上海的秘密寓所入殓，并撰写祭文悼念。陈其美死后，蒋介石失去了唯一的靠山，觉得好像天塌下来一般。
陈其美死后，所率部队解散，蒋介石一时间无处安身立命。直到袁世凯也死了，北洋政府对蒋介石的追杀令终于成了一纸空文。经过一段时间的痛苦挣扎，蒋介石开始寻找新的投靠对象。不久，他把目标定向了此时中国革命的领袖孙中山。
蒋介石与孙中山的接近，首先是通过陈其美的关系。陈其美从事政治活动以后，始终追随孙中山。“二次革命”失败后，孙中山组织中华革命党，为严密组织纪律，要求参加者在誓词上打手印，许多士家出身的老国民党人如胡汉民、汪精卫等都不干，黄兴也坚决反对，而陈其美却第一个宣了誓，打了手印。因此，陈其美得到了孙中山的信任。